Badanie charakterystyki procesu kasety z membraną ultrafiltracyjną w dziedzinie biofarmaceutycznej (część 1)

Charakterystyka procesu (PC) jest badana głównie pod kątem wpływu wejścia procesu na wynik procesu, a zakres kontroli parametrów procesu można określić na podstawie badania, co poprawi stabilność procesu, zmniejszy różnice między partiami i zmniejszy ryzyko awarii. Upewnij się, że partie sprawdzające wydajność procesu (PPQ) i komercyjne partie produkcyjne konsekwentnie wytwarzają produkty spełniające standardy jakości.

 

Konkretny cel

Zidentyfikuj parametry procesu, które wpływają na jakość i wydajność produktu: Charakterystyka procesu pozwala określić, które parametry procesu mają znaczący wpływ na kluczowe atrybuty jakości produktu (CQA).

„Określ zakres parametrów operacyjnych i akceptowalne standardy: obejmuje to określenie zakresu kontroli parametrów procesu, aby zapewnić, że wytworzone produkty spełniają wcześniej ustalone standardy jakości.

„Określ związek między parametrami procesu a kluczowymi parametrami jakości: analizując związek między parametrami procesu a kluczowymi parametrami jakości, można zoptymalizować przebieg procesu i poprawić jakość produktu.

W miarę jak coraz więcej biofarmaceutyków wchodzi na etap krytycznych badań klinicznych/zarejestrowanych badań klinicznych, stopniowo na porządku dziennym pojawiają się prace nad charakterystyką procesu i walidacją procesu (PV). Charakterystyka procesu i walidacja procesu w oparciu o koncepcję QbD to jedno z najważniejszych zadań w badaniach farmaceutycznych przed wprowadzeniem na rynek.

 

Proces ultrafiltracji stał się niezbędnym etapem procesu produkcji biofarmaceutycznej, a zatem kaseta z płaską membraną stała się kluczowym materiałem eksploatacyjnym w produkcji biofarmaceutycznej. Badanie charakterystyki procesowej kaset z membranami ultrafiltracyjnymi w obszarze zastosowań biofarmaceutycznych jest niewątpliwie kluczowe i wiąże się z podstawowymi zainteresowaniami oraz długoterminowym rozwojem produktów. Celem badania charakterystyki procesu kasety z membranami ultrafiltracyjnymi jest zbadanie wpływu parametrów operacyjnych procesu ultrafiltracji na wydajność procesu/jakość produktu, w celu określenia kluczowych parametrów procesu oraz ich wartości zadanych i akceptowalnego zakresu. Kaseta membranowa jest ważnym elementem membranowym systemu ultrafiltracji z przepływem stycznym. Proces produkcyjny ultrafiltracji z przepływem stycznym jest zdeterminowany wieloma parametrami, wśród których kluczowymi parametrami procesu są: dobór materiału membrany, dobór wielkości porów membrany, kontrola przepływu stycznego, efektywna kontrola TMP, weryfikacja obciążenia, wybór obszaru membrany, czyszczenie systemu, żywotność membrany weryfikacja, optymalizacja dializy itp. Parametry te nie tylko wpływają na siebie, ale także wzajemnie się ograniczają. Aby osiągnąć cel polegający na jednoczesnej poprawie stabilności procesu i wydajności produkcji, należy najpierw zoptymalizować te parametry. Poniżej pokrótce przedstawiamy pomysły optymalizacji kilku kluczowych parametrów procesu.

 

Dobór materiału membrany

Materiałami kasety membrany ultrafiltracyjnej są polieterosulfon (PES), regenerowana celuloza (RC), polifluorek winylidenu (PVDF) i tak dalej.

Polieterosulfon (PES)

PES jest obecnie najpowszechniej stosowaną membraną ultrafiltracyjną. PES ma silną hydrofobowość lub lipofilowość, więc ma niski przepływ wody i słabą zdolność przeciwdziałania zanieczyszczeniom. Dlatego większość membran PES dostępnych na rynku to modyfikowany hydrofilowy polieterosulfon (PESU). Membrana PESU charakteryzuje się wysokim strumieniem, odpornością na kwasy i zasady, odpornością na ciśnienie, odpornością na ciepło i odpornością na utlenianie. Stosuje się go głównie w roztworach białek o wysokim stężeniu (takich jak przeciwciała monoklonalne, HSA, IgG, białko rekombinowane itp.), Pobieraniu komórek, szczepionkach, antybiotykach, środkach kontrastowych, tradycyjnej medycynie chińskiej, lekach syntetycznych itp.

 

Regenerowana celuloza (RC)

W porównaniu z innymi materiałami największą zaletą RC jest wyjątkowo niska adsorpcja białek. Ponadto celuloza jest bardziej kompatybilna z rozpuszczalnikami organicznymi niż polieterosulfon, ale nie można jej czyścić i konserwować przy wysokich stężeniach NaOH. Membranę RC stosuje się głównie w roztworach białek o niskim stężeniu, wydajność białka ma wysokie wymagania, a roztwór zawiera rozpuszczalniki organiczne, ale nie wszystkie rozpuszczalniki organiczne można ultrafiltrować za pomocą membrany celulozowej, konieczne jest dokonanie wyboru pod kątem kompatybilności membrany.

Polifluorek winylidenu (PVDF)

PVDF to specjalny materiał polimerowy o doskonałej stabilności chemicznej, stabilności termicznej i odporności na warunki atmosferyczne, a także ma dobrą wytrzymałość mechaniczną i odporność na ściskanie. Membrana ta ma wysoką przepuszczalność i niską zdolność blokowania, może skutecznie przenosić małe cząsteczki i wodę, blokując jednocześnie duże cząsteczki i cząstki stałe. W dziedzinie biomedycyny membranę PVDF można stosować do przygotowania oczyszczonych białek, hodowli komórkowych, separacji krwi itp. Chociaż membrana ultrafiltracyjna PVDF ma dobrą wydajność, często jest stosowana w procesie mikrofiltracji.

 

Wybór apertury membrany

Wielkość porów ultrafiltracji jest jednym z ważnych wskaźników wydajności membrany ultrafiltracyjnej, który bezpośrednio wpływa na skuteczność separacji i przepływ membrany. Zbyt duża apertura prowadzi do słabego efektu filtracji i nie pozwala skutecznie usunąć zanieczyszczeń; Zbyt mała apertura zmniejszy prędkość filtracji, a nawet doprowadzi do zablokowania, co wpłynie na żywotność membrany ultrafiltracyjnej. ‌

Dobór rozmiaru porów membrany jest na ogół 3-6 razy większy niż masa cząsteczkowa substancji docelowej, korzystnie 5 razy, a wysokie natężenie przepływu osiąga się przy jednoczesnym zapewnieniu wysokiego odzysku. Poniższa tabela przedstawia powszechnie stosowane otwory w kasetach membranowych w niektórych scenariuszach zastosowań.

 

Sterowanie przepływem stycznym

Przepływ styczny‌ to prędkość płynu przechodzącego przez membranę równolegle do powierzchni, zwykle wyrażana w litrach na minutę (L/min) lub litrach na metr kwadratowy na godzinę (L/㎡/h). Przepływ styczny odgrywa kluczową rolę w ultrafiltracji z przepływem stycznym, który określa sposób przepływu płynu po powierzchni membrany, wpływając w ten sposób na skuteczność filtracji i żywotność membrany. Przepływ styczny działa „czyszcząco” na powierzchnię membrany filtra, a odpowiednie zwiększenie natężenia przepływu stycznego pozwala złagodzić polaryzację stężenia i zwiększyć Strumień. Jednakże zbyt duży przepływ styczny spowoduje również zwiększenie siły ścinającej działającej na produkt, co może prowadzić do zmniejszenia aktywności produktu. Dlatego przy wyborze odpowiedniego natężenia przepływu stycznego należy wziąć pod uwagę tolerancję próbki i wymagania procesu filtracji.

Natężenie przepływu stycznego zależy w dużej mierze od konstrukcji kasety membranowej i wybranego rodzaju sita. Różni dostawcy będą zalecać różne prędkości przepływu stycznego w zależności od charakterystyki własnych kaset membranowych. Styczne natężenie przepływu zalecane przez membranę ultrafiltracyjną Guidlinga wynosi 4-6L/m²/min, ale w przypadku niektórych wrażliwych próbek może być odpowiednio niższe niż zalecany zakres, w zależności od rzeczywistej sytuacji.

 

Skuteczna kontrola ciśnienia transbłonowego (TMP).

TMP jest kluczowym parametrem w procesie ultrafiltracji z przepływem stycznym. Efektywne ciśnienie transmembranowe (TMP, jednostka: bar lub psi) odnosi się do średniej różnicy ciśnień pomiędzy dwiema stronami membrany. Strumień (L/m²/h, L/m²/h, LMH) to ilość płynu przechodzącego przez membranę w jednostce czasu na jednostkę powierzchni membrany. W procesie ultrafiltracji z przepływem stycznym TMP jest ściśle powiązany z Fluxem.

W procesie ultrafiltracji z przepływem stycznym o stałym przepływie związek pomiędzy Flux i TMP można podzielić na dwa etapy.

TMP= (Pin+Wyjście) /2-Pp (Pin= ciśnienie zasilania, Pout= ciśnienie na powrocie, Pp= ciśnienie w przekładni).

Region związany z ciśnieniem: Początkowo na Strumień wpływa jedynie opór membrany filtra, więc Strumień będzie wzrastał liniowo wraz ze wzrostem TMP.

 

Obszar niezależny od ciśnienia lub obszar kontrolny warstwy żelu: Przy ciągłym wzroście TMP membrana filtra jest stopniowo polaryzowana przez stężenie, a część zwiększonego TMP jest kompensowana przez opór warstwy polaryzacyjnej stężenia, więc wzrost strumienia stopniowo spowalnia . Aż w końcu membrana filtra jest całkowicie spolaryzowana przez stężenie, a podwyższony TMP jest całkowicie kompensowany przez opór warstwy spolaryzowanej przez stężenie. W tym momencie Strumień już się nie zwiększa.

W procesie optymalizacji przepływu stycznego TMP, strumień strumienia i TMP są wykreślane w celu znalezienia punktu przegięcia TMP (strumień nie zmienia się wraz ze wzrostem TMP) i 70-80% wartości przegięcia Punkt TMP jest ogólnie uważany za najlepszy punkt TMP. W tym czasie membrana filtra nie została całkowicie spolaryzowana przez stężenie, a wartość strumienia jest stosunkowo wysoka.

 

Weryfikacja obciążenia

Pojemność (L/m² lub g/m²) odnosi się do objętości lub masy cieczy filtracyjnej na metr kwadratowy powierzchni membrany. Jest to jeden z ważniejszych wskaźników mierzących skuteczność filtracji. Obciążenie różnymi płynami znacznie się różni, nawet jeśli używany jest ten sam płyn (taki jak szczepionki), ze względu na różne procesy różnych producentów, dobór filtra, obciążenie i inne wskaźniki wydajności nie są takie same.

 

Poniżej przedstawiono zalecaną pojemność kaset z membranami ultrafiltracyjnymi Guidling dla różnych obszarów membran.

Przed określeniem procesu należy przeprowadzić eksperymenty badawczo-rozwojowe, a na etapie badań i rozwoju powszechnie stosuje się kasety membranowe o powierzchni {{{0}}.11m² lub 0.5m². Biorąc za przykład wstępny test z użyciem kasety membranowej 1{{10}}kd 0.11m² przez 45 minut do przetworzenia 2L cieczy, w celu określenia obciążenia kasety membranowej 10kd 0.11㎡, w pierwszej kolejności określono czas procesu i rejestrowano czas przetwarzania odpowiednio 4L, 5L i 6L przy ciśnieniu próbnym TMP < 1,0bar, aż do osiągnięcia określonego czasu procesu osiągnięty. W tym momencie odpowiednia zdolność przetwarzania to maksymalne obciążenie kasety membranowej o wartości 10 kd i powierzchni 0,11 m² w przewidywanym czasie procesu. W rzeczywistej produkcji można zastosować wzmocnienie proporcjonalne.

Jeśli chcesz dowiedzieć się więcej na temat obciążenia kaset z membranami ultrafiltracyjnymi Guidling, możesz skontaktować się z nami w celu dalszej szczegółowej dyskusji.

 

O Guidlingu

Guidling Technology to krajowe przedsiębiorstwo high-tech skupiające się na biofarmaceutykach, hodowlach komórkowych, oczyszczaniu i zatężaniu biomedycyny, diagnostyce i płynach przemysłowych. Z powodzeniem opracowaliśmy urządzenia do filtrów odśrodkowych, kasety do ultrafiltracji i mikrofiltracji, filtry wirusowe, systemy TFF, filtry wgłębne, włókna kanalikowe itp., które w pełni spełniają scenariusze zastosowań biofarmaceutyków, hodowli komórkowych i tak dalej. Nasze membrany i filtry membranowe są szeroko stosowane w zatężaniu, ekstrakcji i separacji przed filtracją wstępną, mikrofiltracją, ultrafiltracją i nanofiltracją. Nasze liczne linie produktów, od małych jednorazowych filtrów laboratoryjnych po produkcyjne systemy filtracji, badania sterylności, fermentacja, hodowle komórkowe i inne, spełniają potrzeby testowania i produkcji. Guidling Technology z niecierpliwością czeka na współpracę z Tobą!