Badanie walidacyjne dotyczące żywotności czyszczenia kaset ultrafiltracyjnych

Badanie walidacyjne dotyczące żywotności czyszczenia kaset ultrafiltracyjnych

„Weryfikacja trwałości czyszczenia kaset ultrafiltracyjnych (UF)” to kluczowy obszar zainteresowania i działalność walidacyjna w produkcji biofarmaceutycznej. Jego głównym celem jest określenie, czy kaseta może zachować oczekiwane wymagania dotyczące wydajności i jakości produktu po wielokrotnych cyklach użytkowania i czyszczenia.

Zarówno amerykańska FDA, jak i chińska Krajowa Administracja Produktów Medycznych (NMPA) mają rygorystyczne wymagania regulacyjne w zakresie walidacji czyszczenia i walidacji kaset ultrafiltracyjnych na cały okres ich eksploatacji. Agencje regulacyjne w różnych krajach przedstawiają jasne oczekiwania dotyczące zgodności w zakresie badań żywotności kasety (w tym okresu czyszczenia i okresu użytkowania). Chociaż sformułowania mogą się różnić w poszczególnych organach regulacyjnych GMP na całym świecie, ich obawy są bardzo spójne-koncentrując się na tym, czy wielokrotne używanie sprzętu stwarza potencjalne ryzyko dla jakości produktu.

Czyszczenie kaset ultrafiltracyjnych ma na celu ustanowienie powtarzalnego i solidnego procesu. Jego znaczenie polega na usuwaniu zanieczyszczeń i zapobieganiu-zanieczyszczeniom krzyżowym, utrzymywaniu płynności i wydajności oraz zapobieganiu zanieczyszczeniom mikrobiologicznym. Dzięki tym środkom czyszczenie kasety pomaga zapewnić jakość produktu i wydajność procesu, jednocześnie maksymalizując żywotność kasety.

Aby skutecznie wyczyścić kasetę, należy zastosować systematyczne-etapowe podejście:

Opracuj naukowo uzasadnioną metodę czyszczenia.

Ustal szczegółowy protokół czyszczenia i znormalizowaną procedurę operacyjną w oparciu o metodę.

Zweryfikuj wykonalność i powtarzalność protokołu i procedury poprzez działania walidacyjne.

Stale wdrażaj zatwierdzony protokół w produkcji, monitorując i oceniając krytyczne parametry, aby mieć pewność, że proces czyszczenia pozostaje pod kontrolą.

Standardowy proces czyszczenia kaset TFF można podsumować w następujący sposób:
płukanie buforowe → płukanie wodą → obróbka środkiem czyszczącym → płukanie wodą.

W czyszczeniu urządzeń bioprocesowych najczęściej stosowanymi środkami czyszczącymi są wodorotlenek sodu (NaOH), podchloryn sodu (NaClO) i kwasy (takie jak kwas fosforowy, kwas azotowy i kwas solny).

Wodorotlenek sodu (NaOH) pod ciśnieniem 0,1–0,5 N, 30–50 stopni przez 30–60 minut skutecznie hydrolizuje białka i zmydla lipidy, ale jest mniej skuteczny w przypadku polisacharydów i resztek komórkowych. Jego skuteczność czyszczącą można łatwo sprawdzić monitorując pH.

Podchloryn sodu (NaClO) przy pH 9–10, wolny chlor 250–500 ppm lub 0,1 N, 30–50 stopni przez ten sam czas może utleniać prawie wszystkie związki organiczne i resztki komórek. Skuteczność czyszczenia można sprawdzić za pomocą testów kolorymetrycznych lub podobnych metod.

Kwasowe środki czyszczące o stężeniu 0,1 N, 30–50 stopni, przez 30–60 minut, stosuje się głównie do hydrolizy kwasów nukleinowych i rozpuszczania soli nieorganicznych. Pozostałości biologiczne należy usunąć przed czyszczeniem kwasem. Ich skuteczność można w wygodny sposób sprawdzić także poprzez pomiar pH.

Zgodnie z wymogami oceny czyszczenia-po użyciu, przed i po użyciu należy porównać znormalizowaną przepuszczalność wody (NWP) membrany lub systemu. Jeśli NWP po ​​użyciu spadnie o więcej niż20%w porównaniu z początkowym NWP (tj. ożywienie jest poniżej80%, podczas gdy celem powinien byćwiększa niż 90%), należy rozważyć dodatkowe czyszczenie. Środki mogą obejmować zwiększenie-stężenia środka czyszczącego, wydłużenie czasu czyszczenia, podniesienie temperatury czyszczenia lub wymianę roztworu czyszczącego.

Po czyszczeniu należy pobrać próbki zarówno po stronie retentatu, jak i permeatu i przetestować je pod kątem wielu parametrów, m.incałkowity węgiel organiczny (TOC), endotoksyna, limity mikrobiologiczne, białko całkowite, pozostałości produktu (ELISA), Analiza HPLC, jak równieżprzewodnośćIpH. Testy te zapewniają wszechstronną ocenę skuteczności czyszczenia i stanu systemu. TOC i NWP należą do najskuteczniejszych narzędzi oceny skuteczności czyszczenia.

Przykład parametrów monitorowania i kryteriów akceptacji dla walidacji czyszczenia kaset TFF i oceny skuteczności czyszczenia rutynowego

Aby spełnić wymogi regulacyjne i zapewnić stabilną wydajność kaset TFF w rzeczywistych procesach, firmy muszą ustanowić odpowiedni system dokumentacji oraz opracować naukowo uzasadniony i wykonalny plan walidacji na cały okres eksploatacji.

System dokumentacji:

Protokół badania kasety Lifetime:Obejmuje projekt badania, maksymalną liczbę zastosowań i powiązane kryteria oceny.

Czyszczenie-Rekordy symulacji cyklu:Rzeczywiste dane dotyczące strumienia i wydajności zebrane z powtarzających się cykli czyszczenia.

Raport z walidacji czyszczenia:Wyniki TOC, przewodności, pozostałości środków czyszczących i innych odpowiednich testów.

Raport z badania kompatybilności materiałów:Stabilność materiałów kaset w warunkach takich jak ekspozycja na NaOH, podwyższone temperatury itp.

Dziennik użytkowania:Możliwość śledzenia zapisów użytkowania kasety, w tym liczby cykli.

Kryteria przejścia na emeryturę:Jasno określone progi wydajności, przy których kaseta musi zostać wycofana z eksploatacji.

Dożywotni plan walidacji:

Określ maksymalną liczbę cykli użytkowania, zwykle określane na podstawie wymagań procesu lub zaleceń dostawcy i poparte ostrożnymi szacunkami i odpowiednimi danymi z walidacji.

Określ proces czyszczenia, w tym rodzaj i stężenie środków czyszczących, temperaturę i czas czyszczenia, kolejność czyszczenia i etapy płukania, a także odstępy między cyklami czyszczenia.

Ustal kluczowe parametry monitorowania wydajności, takie jak znormalizowana przepuszczalność wody (NWP), współczynnik zatrzymywania białek, ciśnienie transbłonowe (TMP), badanie integralności i pozostałości drobnoustrojów/endotoksyn.

Stale oceniaj zgodność chemiczną, monitorując materiał kasety pod kątem oznak degradacji. Do oceny zmian materiałowych można zastosować techniki takie jak FTIR lub SEM, wraz z oceną substancji ulegających ekstrakcji i wymywaniu, jeśli jest to właściwe.

Zweryfikuj pozostałości, w tym badanie końcowego płukania pod kątem pH, przewodności i całkowitego węgla organicznego (TOC), aby zapewnić całkowite usunięcie środków czyszczących, a także wykonanie badań mikrobiologicznych i endotoksyn.

Kluczowe wskaźniki sprawdzające trwałość kasety ultrafiltracyjnej: